만성 골수성 백혈병 치료

일반성

만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에는 장기간 동안 질병을 억제 할 수있는 몇 가지 치료법이 포함됩니다. 혈액과 골수에 대한 일상적인 분석과 혈액 학자 또는 종양 전문의의 빈번한 평가를 통해 신 생물의 진행을 모니터 할 수 있습니다.

불행히도 적절한 치료를 통해 효과적으로 조절할 수는 있지만 만성 골수성 백혈병은 완전히 사라지지 않습니다.

의학적 조사 (혈구 수, 세포 유전 학적 및 분자 적 검사)의 결과로부터 다음을 이해할 수 있습니다 :

  • 시간 경과에 따른 치료 효능의 정도와 치료 반응의 진화;
  • 질병이 약물에 더 이상 반응하지 않는 경우 (치료에 대한 저항성).

치료에 대한 모니터링 및 반응

병리학 과정의 올바른 모니터링은 치료의 효과를 검증하고 결과적으로 치료 실패의 경우 신속하게 개입 할 수있는 근본입니다.

세포 유전 학적 분석과 분자 생물학 연구는 진단 목적뿐 아니라 치료 프로토콜에 대한 반응 정도를 평가하고 치료 후 질병의 지속성을 강조하는 데에도 사용됩니다 ( 최소 잔류 질환 연구 ).

  • 완전한 혈액 학적 반응 : 치료가 효과를 나타내면 백혈병 세포의 수가 감소합니다. 혈액 학적 검사는 더 이상 비정상적인 클론을 검출 할 수 없지만 이는 세포 유전 학적 분석으로 가능합니다.
  • 완전한 세포 유전 학적 반응 (Complete Cytogenetic Response) : 필라델피아 염색체 (Ph)의 존재가 통상적 인 세포 유전 학적 분석 (처리에 대한 반응을 모니터하기위한 표준 접근법) 또는 in situ 형광성 하이브리드 화 (FISH)에 의해 더 이상 검출되지 않을 때 얻어진다. Ph + 골수 세포. 흡인 골수 표본에 대해 수행 된 세포 유전 학적 분석은 필라델피아 염색체에 추가로 예후 인자로서 어떤 염색체 변화의 존재를 결정하는 유일한 방법이다.
  • 완전한 분자 반응 : 분자 분석이 BCR / ABL 하이브리드 유전자의 발현을 검출 할 수 없을 때 도달됩니다. 치료법이 효과적이며 bcr-abl 단백질의 생산을 촉진하는 분자 신호가 매우 낮아서 매우 민감한 분자 검사에서도 검출 될 수 없다. 모니터링되는 전사 수준의 증가는 치료에 대한 반응의 상실을 나타낼 수 있습니다.

이러한 결과의 성취는 매우 중요한 결과입니다. 많은 연구에 따르면 완전한 세포 유전 학적 및 분자 적 반응을 보이는 환자는 가속화 및 / 또는 발달 단계로 진행하지 않고 오랜 시간 동안 생존 할 가능성이 매우 높습니다.

많은 요인들이 치료의 효과에 영향을 미칠 수 있으므로 초기 단계에서 3, 6, 12 및 18 개월 후에 검사를 진행하는 것이 좋습니다.

치료의 다른시기에 최적의 반응과 실패를 정의하는 임상 연구에서 지금까지 얻은 정보는 환자의 올바른 관리를 위해 준수해야하는 모니터링 계획의 수립으로 이어진다 ( European Leukemia-Net에 의해 제안 된 적응증 ) :

치료 시작 후 경과 한 시간치료에 대한 최적 반응의 기본 단계수행 할 조사
3 개월완전한 혈액 학적 반응 : 백혈구와 혈소판의 수가 정상화되고 돌풍은 감지되지 않으며 비장의 크기는 정상입니다.CBC
사소한 세포 유전 학적 반응 : 필라델피아 + 염색체 보유 세포의 %는 65 %로 떨어진다.재래 세포 유전학 분석 및 FISH
6 개월증가 된 세포 유전 학적 반응 : 필라델피아 + 염색체 세포의 %는 35 % 미만입니다.재래 세포 유전학 분석 및 FISH
12 개월완벽한 세포 유전 학적 반응 : 필라델피아 + 세포는 혈액이나 골수에서 검출되지 않습니다.재래 세포 유전학 분석 및 FISH
18 개월완전한 분자 반응 : PCR 조사는 매우 낮은 수준의 BCR / ABL 유전자입니다.말초 혈액에 대한 정량적 분자 분석 (PCR)

혈액 학자 (또는 종양 전문의)는 환자가 치료와 다르게 반응하고 예상 된 시간 내에 모든 환자가 최적의 치료 목표에 도달 할 수 없으므로 특정 임상 사례에서 치료의 효과를 확인하고 몇 가지 목표를 수립 할 수 있습니다. .

치료 옵션

CML 치료의 주요 목표는 완전한 분자 치료법을 얻는 것입니다. 질병은 치료에 의해 제어되며 (완전하게 사라지지 않더라도) 생성 된 병리학 적 클론의 수는 증상을 일으키지 않을 정도로 충분히 제한됩니다. 대부분의 사람들이 백혈병 세포를 완전히 없앨 수는 없지만, 치료는 장기간에 걸친 질병 퇴치를 도울 수 있습니다.

치료 목표 는 다음을 포함 할 수 있습니다 :

  • 만성 골수성 백혈병의 증상의 발현을 제한하십시오.
  • 정상적인 혈구 계수 매개 변수를 복원합니다.
  • 필라델피아 염색체 (Ph +) 및 분자 신호 (BCR / ABL 성적서)에 대한 양성 백혈병 세포의 수를 줄입니다.
  • 필라델피아 + 염색체 (완전한 세포 유전 학적 반응)의 소실을 목표로하십시오.

재래 적 항생제

만성 단계에서 세포 감소와 질병의 조절을 달성하기 위해 부 루판 (alkylating agent)과 hydroxyurea (DNA 합성의 특정 억제제)와 같은 일부 항생제가 특히 과거에는 사용되었습니다. 기존의 치료법은 삶의 질을 향상 시키지만 질병의 자연사를 크게 변화 시키거나 가속화 / 돌풍 단계로의 진행을 예방하지 못했습니다.

재조합 인터페론 -α

1980 년대 초반부터 인터페론 의 임상 실습으로 도입됨에 따라 과립구 할당량의 감소 및 정상화 이외에도 세포 유전학 및 분자 검사의 부정화 달성, 만성기의 더 긴 지속 기간 유도, 결과적 감소를 관찰 할 수있었습니다 가속 및 / 또는 폭발 단계에서의 진화 인터페론 알파 는 기존의 CML 치료법의 역할을 감소 시켰습니다.이 약물은 Ph + 세포의 증식 신호의 번역을 방해하고 환자의 20-30 %에서 완전한 세포 유전 학적 반응을 유도 할 수 있습니다. 종양 선조 세포의 증식. 인터페론 알파는 또한 백혈병 세포의 생존에 간접적 인 메커니즘으로 작용하여 세포 부착을 감소시키고 면역계 세포의 활성을 증폭시킵니다.

이 약의 사용에 대한 제한은 무시할 수없는 독성에 의해 주어집니다. 인터페론 부작용으로는 피로, 발열 및 체중 감소가 있습니다. 달성 된 결과를 향상시키기 위해, 인터페론은 다른 세포 독성 제제와 관련되어왔다. 인터페론과 시토신 아라 비노 사이드 ( ARA-C )의 결합 만이 인터페론 단독 치료보다 더 나은 결과를 보여 주지만 확실한 생존 이점이없는 것으로 나타났습니다.

동종 이식 골수 이식

수혜자와 동등한 건강한 기증자로부터의 줄기 세포의 이식 (동종 이식)은 수년 동안 가장 빈번한 치료 적 징후를 나타내 었으며 오늘날에도 여전히 신 생물을 근본적으로 근절시킬 수있는 유일한 치료법입니다.

만성 단계에서이 절차를 수행하면 약 50 %의 경우에서 5 년 무병 생존을 허용 할 수 있습니다.

동종 이식 골수 이식 은 컨디셔닝 치료 (전신 방사선 조사와 병용하여 화학 요법)를 통해 모든 (또는 거의 모든) Ph + 세포를 파괴 한 다음, 주입 된 기증자 줄기 세포에 의해 조혈 골수를 재구성합니다 . 또한, 기증자 골수의 림프구는 " 이식편 대 백혈병 반응 "( 이식편 대 백혈병 )이라고 불리는 면역 매개 효과로 Ph + 세포를 제어 및 / 또는 제거하는 데 기여합니다. 만성 골수성 백혈병에 전형적으로 나타나는 분자 변화의 소멸 여부를 평가함으로써 치료 반응을 모니터 할 수 있습니다. 동종 이식 골수 이식은 CML을 치유 할 수있는 치료 적 처치를 나타내지 만 불행히도 치명적이거나 반복적 인 독성으로 인한 실패를 포함합니다. 실제로이 절차는 매우 까다로 우며 환자의 나이와 이식의 초기 단계 (만성 단계 진단 후 수 개월 또는 수년)에 따라 영향을받을 수 있습니다. 위험 가능성이 있으므로 55 ​​세 미만의 환자에게만 시행 할 수 있습니다 더 이상의 병리학 적 병리는 없었다. 따라서 동종 이식은 소수의 CML 환자에게만 진정한 치료의 기회가됩니다 (또한 호환 가능한 줄기 세포 기증자를 찾는 어려움을 고려함).

최근에는 동종 이식 (연령, 기증자 부족, 쓰레기 등)에 적합하지 않은 만성 골수성 백혈병 환자에서 자가 이식 이 제안되었습니다. Ph + 세포 (항균 + 인터페론 포함)에 대한 적절한 세포 파괴 치료 후에 재 주입 된 환자의 골수는 Ph- 세포의 우세한 재 팽창으로 재구성 될 것이다.

Imametib mesylate (글리벡 ®)

만성 골수성 백혈병 치료의 역사는 환자의 삶의 질 향상에 크게 기여한 첫 번째 티로신 키나아제 억제제 (Imatinib mesylate) 의 도입에 의해 혁명을 일으켰습니다.

이마티닙은 BCR / ABL의 특이적인 억제제로 질병의 분자 생물학을 이해하고 만성 Ph + 백혈병 치료에 사용됩니다.

이 약물은 환자의 80-90 %에서 완전한 분자 유전 학적 완화를 유도 할 수 있으며, 호산구 증가증 및 PDGRF 관련 골수이 신 생물 (혈소판 유래 성장 인자, 많은 질병 상태에 관여하는 혈청 mitogen 화학 주성 및 증식 능력 촉진).

이마티닙은 ATP 저해 메커니즘에 의해 BCR / ABL 티로신 키나아제 활성을 선택적으로 차단합니다.이 약물은 BCR / ABL 키나아제의 특정 도메인에서 사용할 수있는 고 에너지 분자 (ATP)와 결합하여 다른 기질의 인산화를 막고 Ph + 백혈병 클론의 생성 과정을 담당하는 반응의 연속. 이 분자 (imatinib methysilate)의 복용량은 질병의 단계 및 반응과 관련하여 400 mg / 일에서 800 mg / 일까지 다양합니다. 현재 CML은 탁월한 효능으로 인해 CML 치료제로 선호되고 있습니다. 현탁액 및 / 또는 용량의 감소로 인한 가역적 인 부작용은 다를 수 있습니다 (증가 된 트랜스 아미나 아제, 메스꺼움, 피부 발진, 체액 저류 등).

약물 내성의 사례가 시간 경과에 따라 관찰되었으며 (예를 들어, 진행성 질환을 갖는 환자), 생물학적 임상 적 기준이 치료 반응의 유형을 정의하기 위해 확인되었다. 이 저항성에 관여하는 기전은 다중 (키나제 도메인의 돌연변이, BCR / ABL의 증폭 / 과다 발현, 클론 발달 ...) 인 것으로 보인다. 이러한 경우에는 이마 티 니브를 계속 사용하는 것이 더 이상 적절하지 않습니다.

이러한 조건의 환자에게 가능한 옵션은 다음과 같습니다.

  • 동종 이식;
  • 기존 치료 (hydroxyurea, busulfan 등);

  • 인터페론;
  • 실험적 치료 (2 세대 티로신 키나아제 억제제 사용).

2 세대 티로신 키나아제 억제제

이마티닙 치료의 실패는 가속 및 / 또는 발달 단계에서의 만성 골수성 백혈병의 진행과 관련되며, 특히 부정적인 예후를 초래한다. 최근 몇 년간, 약리학 연구는 임상 실습에서 2 세대 티로신 키나아제 저해제의 사용을 가능하게했으며, 이마 티 니브에 대한 내성을 가진 환자에게 효과적이다 . Dasatinib ( Sprycel® )Nilotinib (Tasigna®) 는 환자에게 사용된다 만성기에있는 CML 및 / 또는 Glivec ®에 대한 난치성 항진균제이며, 완전하고 지속적인 혈액 학적, 세포 유전 학적 및 분자 적 반응을 유도 할 수 있습니다. 그러나 Ph + clone은 유전 적 불안정성으로 인해 BCR / ABL 키나아제 도메인에서 돌연변이를 일으킬 수 있고 다른 억제 약물에 내성을 나타낼 수 있다는 연구 결과가 있습니다. 실험 단계의 다른 분자 ( 3 세대 억제제 )는 만성 골수성 백혈병의 특정 표적을 표적으로 삼는다. 특히 그들은 특정 돌연변이가있는 Ph + 백혈병 세포를 민감하게 할 수 있습니다 (예 : Imatinib와의 결합 부위에 직접 영향을 미치는 내성 CML 및 T315I 돌연변이에 대한 Mk-0457 ).

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